科技進展

上海微系統所在腫瘤早期可視化預警方面取得重要進展

  

  根據國家癌症中心最新統計,我國惡性腫瘤新發病例爲380.4萬例/年,死亡病例爲229.6/年。原发肿瘤早期预警技术的发展不仅对实现目标人群大规模筛查、提高肿瘤患者生存率具有重要應用价值,同时在肿瘤发生机制研究方面具有极为重要的科学价值。目前,CTMRI等傳統的影像學技術對直徑小于1-3mm的肿瘤病灶难以分辨,无法满足肿瘤早期预警的需求。循环肿瘤细胞检测则存在可靠性低、无法原位观察的缺点。此外,肿瘤代谢标志物检测存在普适性差、无法实现细胞内可视化预警等缺点。因此,目前在肿瘤早期可视化预警领域,相关技术仍极度匮乏。针对上述困境,中國科學院上海微系统与信息技术研究所丁古巧团队与上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群团队合作,提出利用氮掺杂石墨烯量子点(N-CDs)实现了正常细胞肿瘤化过程的极早期可视化预警的新策略。该策略已成功應用于49例臨床樣本的腫瘤細胞篩查,爲腫瘤早期臨床檢測與篩查提供了一種低成本、高精准、普適的腫瘤成像手段。 

  團隊利用代謝組學技術,篩查了4590種差異代謝産物,繪制了腫瘤細胞和正常細胞的代謝差異圖譜,發現腫瘤細胞內糖酵解水平明顯高于正常細胞。該差異化的代謝模式引起腫瘤細胞胞質NAD+池水平升高約4.5倍。更重要的是,在原位癌發生早期,細胞即出現代謝模式由線粒體內的有氧磷酸化向胞質內糖酵解過程的轉變。因此,實現胞質內糖酵解過程中重要標志物NAD+的細胞內偵測可實現腫瘤早期可視化預警。聯合研究團隊通過石墨烯量子點結構設計實現其與胞質內NAD+之間的熒光共振能量轉移,進而實現細胞質內糖酵解過程的可視化熒光偵測。結果表明,基于熒光共振能量轉移作用的傳感過程,NAD+可特異性地將石墨烯量子點的熒光強度增強至原強度6倍以上。在小鼠肝髒自發瘤模型中,現有成像技術可在藥物誘導24周後實現原位腫瘤病竈的檢測。相比之下,基于N-CDs的成像策略,可在藥物誘導20周即實現原位微小病竈的熒光標記,檢測時間大幅提前4周。(圖1)。 

  1. 藥物誘導下小鼠肝髒自發瘤模型中肝髒的Ki67染色及石墨烯量子點染色結果 

  此外,聯合研究團隊基于上述進展進一步開發了可用于腫瘤臨床診斷的快速診斷試劑盒原型。該試劑盒對至少13種腫瘤細胞系的特異性標記率高達96.15%。最後,團隊利用N-CDs對所收集的49例尿液、胸水、玻璃體和血液等臨床樣本進行腫瘤細胞篩查。結果表明,N-CDs可高效甄別樣本中的腫瘤細胞,提示樣本來源的患者可能具有泌尿系統、呼吸系統及視覺系統原發腫瘤病竈或多系統轉移病竈的存在。在臨床樣本的腫瘤細胞檢測中,該技術檢測具有時間短(1小時出報告)、操作簡易(具有標准化流程),精度高(單細胞水平)和准確性好(准確性>79.31%)等優勢。 

  該研究結果提示N-CDs在微小腫瘤病竈的原位早期檢測中發揮了重要作用,同時爲腫瘤患者術中轉移病竈的探查,健康人群尿液等腫瘤篩查提供了原型試劑盒,具有廣闊的市場前景。相關研究成果以“Imaging Cellular Aerobic Glycolysis Using Carbon Dots for Early Warning of Tumorigenesis”爲題在線發表于Advanced Materials (IF=27.398)。論文第一作者为上海九院博士生李吉鹏和中科院上海微系统所助理研究员杨思维博士,通讯作者为上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群教授、周慧芳教授,中科院上海微系统所丁古巧研究员和苏州大学康振辉教授。基于上述研究成果,联合研究团队申请两项国家发明專利(申请号:202011164540.5, 202011222226.8),提出並建立了“基于碳氮熒光量子點的有氧糖酵解檢測技術”和“碳氮量子點腫瘤細胞檢測技術”兩項領先技術,並已經與藥企積極溝通,推進科技成果市場轉化。 

  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202005096